贵池区在汉时曾称石城县，历史上不少朝代在此设过州、府、郡、路治所。中华人民共和国建立后。是池州专署所在地。具体沿革变迁如下：

春秋时期：属吴。

战国时期：越灭吴，楚灭越，属楚之江东郡。

秦：秦王政二十四年（公元前223年）秦灭楚。二十五年平定江南。二十六年秦在全国推行郡县制，属鄣郡。

西汉：汉初至元始二年（公元2年）间建石城县（今殷汇镇灌口）。属扬州之丹阳郡。

东汉：属扬州之丹阳郡。

南朝：石城属南陵郡。梁大同年间，侨立南太原郡于石城县地，不久即废。

陈：天嘉元年（560年），改南陵郡为北江州，石城属北江州。

隋：开皇九年（589年）废石城县入南陵，十九年复析南陵西五乡并石城故地置秋浦县。以县城临秋浦水得名，治所石城，属宣州。

唐：武德四年（621年）置池州，秋浦县属池州，贞观元年池州废，县还隶宣州。永泰元年（765年）复置池州，秋浦县属池州，县治随州治迁至今贵池区，至唐代中叶，秋浦县属秋浦郡，晚唐属池阳郡。

五代十国：扬吴顺义六年（926）秋浦县易名为贵池县。

两宋：属池州 池阳郡。

元：属池州路。

明：初属池州路。洪武二十一年（1388年）属九华府，后复属池州府。

清：顺治时，属江南左布政史池州府，康熙六年（1667年），隶属安徽省池州府。

中华民国：民国初年沿用清制。民国2年（1913年）1月8日废道府州，贵池县隶属安徽省。民国3年袁世凯公布省道县三级官制，贵池县隶属芜湖道，民国17年撤消道的建制，直至民国21年再次直隶安徽省。民国21年月日10月至31年，贵池属安徽省第八区行政区。

中华人民共和国：民国38年4月县境解放后，贵池县属皖南区池州专区，1952年1月30日，属安徽省安庆专区。1965年7月，属安徽省池州专区。1980年元月再次属安徽省安庆地区。1988年国务院批准安徽省调整安庆地区行政区划，复置池州地区，同时改贵池市，属池州地区，其辖境不变。2000年地改市，池州地区改为池州市，同时改贵池市为贵池区，属池州市。

贵池自古就是文人墨客荟萃之地，素有"千载诗人地"美誉。历代墨客骚人，如陶渊明、萧统、李白、杜牧、苏轼、王安石、梅尧臣、文天祥、朱熹、姚鼐等，皆为贵池山水所陶醉，他们纷至沓来，流连忘返，笔下呤唱，壮我河山。李白漫游秋浦，作有《秋浦歌》等诗作四十余首。民族英雄岳飞于绍兴四年（1134年）途经池州，登监齐山翠微亭，亦有“好山好水观未足”的赞誉。历史上诸多名人如韩当、黄盖、杜牧、包拯都曾任过贵池地方官。现代的我国杰出的无产阶级革命家姚依林同志就是贵池区梅街镇刘街村（原刘街乡刘街村）人。贵池还是中国古傩戏的发源地之一。傩戏以其丰富的内涵、古朴的表演，引起了中外学者的关注，先后赴韩国、新加坡、德国、匈牙利、奥地利、法国演出，被誉为"戏剧活化石" 。2007年，贵池区被中国民间文艺家协会授予“中国傩文化之乡”。